Статьи

Прежде чем приступить к рассмотрению новейших данных по заявленной теме следует рассмотреть существующие сценарии поддержки лютеиновой фазы в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), которые определяют перспективы гормонального мониторинга. 

В искусственном цикле на фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ), когда собственного желтого тела не образуется, прогестерон поступает только экзогенным путем, его эндогенный синтез не представляется возможным. Следовательно, сывороточный уровень прогестерона, определяемый во время лютеиновой фазы, служит зеркальным отражением режима лютеиновой поддержки различными формами препаратов прогестерона (как правило, вагинальными) и может быть определен через 4-6 ч после введения вагинального прогестерона за 1-2 дня до переноса эмбриона (ПЭ) с целью определения необходимости коррекции выбранного режима. Данный подход продемонстрировал свою эффективность во многих исследованиях и активно применяется в рутинной клинической практике.

В естественном цикле, когда стимуляции яичников не проводится, образуется одно желтое тело, при этом недостаточность лютеиновой фазы отмечается в 8% случаев [1]. В стимулированном цикле в основе недостаточной секреции эндогенного прогестерона лежат сразу несколько факторов, наиболее важными из которых служат мультифолликулярный рост, сопровождающийся высокими сывороточными уровнями эстрадиола и прогестерона, которые по механизму отрицательной обратной связи ингибируют секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом, что приводит к преждевременному лютеолизу; также возможно нарушение функции желтого тела в результате аспирации клеток гранулезы. Интерпретация сывороточных уровней прогестерона в естественном и стимулированном циклах сопряжена со значительными трудностями ввиду его значительных суточных колебаний (8 раз за 90 минут и от 2,3 до 40,1 нг/мл в течение 24 ч, по данным Американского общества репродуктивной медицины (ASRM), наиболее выраженных в средней и поздней лютеиновой фазе [2]. Между тем, повышенный риск преэклампсии и других гипертензивных осложнений в криоциклах на ЗГТ, обусловленный недостаточностью релаксина, в норме синтезируемого желтым телом [3, 4], обуславливает возрастающий интерес к циклам ВРТ с желтым телом (телами). Определение оптимальных для наступления беременности показателей сывороточного прогестерона в данных циклах стало целью ряда недавно проведенных исследований.

Так, результаты систематического обзора и метаанализа от 2022 года показали, что сывороточный уровень прогестерона в средней и поздней лютеиновой фазе обратно коррелирует с частотой живорождений (относительный риск (ОР): 0,60, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,45–0,78 для естественных циклов; ОР: 0,87, 95% ДИ: 0,53–1,43 для стимулированных циклов) [5]. Benmachiche A, Benbouhedja S, Zoghmar A и Humaidan PSH в ходе вторичного анализа данных, полученных в 328 стимулированных циклах, где в качестве триггера были использованы агонисты ГнРГ, обнаружили, что сывороточный уровень прогестерона, измеренный в средней лютеиновой фазе (на 7 сутки от начала приема препаратов прогестерона), служит независимым предиктором частоты родов живым плодом, показатели которой оптимальны при значениях прогестерона 41-60 нг/мл (OR: 2,73 (1,29-5,78); p<0,008) [6], при этом преовуляторный сывороточный уровень прогестерона не показал подобной ассоциации. В ранее проведенном исследовании, включившем 602 пациентки, оптимальный для наступления беременности сывороточный уровень прогестерона был определен как 47-78 нг/мл, что согласуется с более свежими данными [7]. 

Таким образом, при уровне прогестерона сыворотки ниже 40 нг/мл стоит дополнить вагинальное введение другой формой прогестерона (например, подкожными инъекциями – т.н. «протокол спасения»), при уровне прогестерона выше 60 нг/мл его добавление излишне и, вероятно, может снижать рецептивность эндометрия и негативно влиять на репродуктивные исходы. В новейшем исследовании, проведенном в феврале этого года, было выявлено, что снижение сывороточного уровня прогестерона с 3-го по 5-ый дни приема препаратов прогестерона в стимулированном цикле переноса свежих бластоцист ассоциировано с 2-хкратным снижением частоты продолжающейся беременности, при этом значимым предиктором подобного снижения служит более высокий ИМТ (ОР: 1,128, 95% ДИ; 1,064-1,197) [8]. В случаях благоприятных репродуктивных исходов наблюдалось проградиентное повышение сывороточных уровней прогестерона со дня введения триггера овуляции, при этом медианные значения последнего в день введения агонистов или антагонистов ГнРГ, день пункции фолликулов, 3-ий, 5-ый и 14-ый дни с момента начала приема препаратов прогестерона составили 0,83 нг/мл (0,18-1,42), 5,81 нг/мл (0,80-22,72), 80,00 нг/мл (22,91-161,05), 85,91 нг/мл (15,66-171,78) и 13,46 нг/мл (0,18-185,00) соответственно. Стоит отметить, что рассчитанные медианные значения значительно превышают описанные выше оптимальные показатели.

Очевидно, что гормональный мониторинг послужит полезным инструментом для решения вопроса о прерывании ЭКО в свежем цикле и необходимости криоконсервации бластоцист, при этом наиболее рациональным видится определение сывороточных уровней прогестерона на 3-ьи и 5-ые сутки после начала введения препаратов поддержки лютеиновой фазы: обнаружение отрицательной динамики послужит предиктором нерезультативности данной попытки, низкие значения при положительном приросте будут свидетельствовать о недостаточности режима поддержки и необходимости добавления других форм прогестерона, высокие показатели – об отсутствии необходимости дополнительного введения прогестерона во избежание снижения рецептивности эндометрия. В циклах криопереноса видится достаточным определение сывороточного уровня прогестерона на 7-ой день от начала приема его препаратов для решения вопроса о необходимости коррекции режима приема. Поскольку сывороточный уровень прогестерона в средней и поздней лютеиновой фазе во многом зависит от количества желтых тел, триггера овуляции и других факторов, необходимы дальнейшие исследования, направленные на определение оптимальных его показателей для каждого сценария лютеиновой поддержки и триггера овуляции в стимулированных циклах.

Список литературы

 1.     Rosenberg SM, Luciano AA, Riddick DH. The luteal phase defect: the relative frequency of, and encouraging response to, treatment with vaginal progesterone. Fertil Steril. 1980;33:233.

2.     Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current clinical irrelevance of luteal phase deficiency: a committee opinion. Fertil Steril. 2015;103(4):e27-32.

3.     Conrad KP, von Versen-Höynck F, Baker VL. Potential Role of the Corpus Luteum in Maternal Cardiovascular Adaptation to Pregnancy and Preeclampsia Risk. Am J Obstet Gynecol. 2021;226(5):683-99.

4.     Pereira MM, Mainigi M, Strauss JF. Secretory Products of the Corpus Luteum and Preeclampsia. Hum Reprod Update. 2021;27:651–72.

5.     Ranisavljevic N, Huberlant S, Montagut M, et al. Low Luteal Serum Progesterone Levels Are Associated With Lower Ongoing Pregnancy and Live Birth Rates in ART: Systematic Review and Meta-Analyses. Front Endocrinol. 2022;13:892753.

6.     Benmachiche A, Benbouhedja S,Zoghmar A, Al Humaidan PSH. The impact of preovulatory versus midluteal serum progesterone level on live birth rates during fresh embryo transfer. PLoS ONE. 2021;16(2):e0246440.

7.     Thomsen LH, Kesmodel US, Erb K, Bungum L, Pedersen D, Hauge B, et al. The impact of luteal serum progesterone levels on live birth rates—a prospective study of 602 IVF/ICSI cycles. Hum Reprod. 2018;33(8):1506–1516.

8.     Uyanik E, Mumusoglu S, Polat M, et al. A drop in serum progesterone from oocyte pick-up +3 days to +5 days in fresh blastocyst transfer, using hCG-trigger and standard luteal support, is associated with lower ongoing pregnancy rates. Hum Reprod. 2023;1;38(2):225-236.