Выйти

Статьи

Поддержка лютеиновой фазы в программах ВРТ: знакомимся с имеющимися возможностями
вернуться к списку
предыдущая статья
Из лекции доктора Manuel Álvarez Almodóvar
Университетский госпиталь Dexeus, Барселона, Испания

Парусный спорт очень интересен и имеет давние традиции, как и методики, применяемые нами в рамках ВРТ. Сравнимо с необходимостью работы парусника с максимальной производительностью для навигации в трудных водах, нам необходимо применять максимально эффективные методы для достижения наилучших клинических результатов. Одной из наиболее распространенных процедур в рамках вспомогательной репродукции в последнее время стал криоперенос.

 Важнейшим инструментов повышения результативности ВРТ служит индивидуализация лютеиновой поддержки в циклах криопереноса


Максимизация уровня прогестерона в циклах криопереноса на фоне заместительной гормональной терапии (згт)


Для достижения наибольшей результативности криоциклов на ЗГТ необходимо максимизировать уровень прогестерона в день переноса. В нашем арсенале имеется инструмент для достижения этой цели под названием «индивидуализация поддержки лютеиновой фазы», в частности, «протокол спасения», который начал активно внедряться в клиническую практику с 2021 года, когда были опубликованы результаты ключевых исследований.

Весомые доказательства значимости уровней сывороточного прогестерона, измеренных перед криопереносом на ЗГТ, были получены в ходе метаанализа Melo и соавт. в 2021 году, согласно результатам которого уровень прогестерона ниже 10 нг/мл перед криопереносом был ассоциирован со значительно более низкой частотой прогрессирующей беременности,  родов живым плодом, а также с более высокой частотой выкидышей. Участницы всех включенных в метаанализ исследований в качестве поддержки лютеиновой фазы получали вагинальный прогестерон, при этом перенос осуществлялся на стадии бластоцисты (Melo и соавт. 2021) (рисунок 1).

Улучшает ли «протокол спасения» клинические исходы, если он назначается за день до криопереноса эуплоидного эмбриона на основании уровня сывороточного

В том же году наша исследовательская группа опубликовала результаты первого проспективного исследования, проведенного на базе университетского госпиталя Dexeus, (Барселона, Испания), в ходе которого оценивались преимущества стратегии индивидуализации лютеиновой поддержки в криоциклах на ЗГТ при переносе эуплоидных эмбрионов. Нами было проанализировано 598 эуплоидных криопереносов, при этом в качестве порогового сывороточного уровня прогестерона был принят показатель 10,6 нг/мл за день до переноса. В случае недостижения последнего с целью повышения результативности протокола наряду с вагинальными формами в стандартных дозах назначались ежедневные подкожные инъекции прогестерона (Álvarez и соавт. 2021). Так, пациентки с уровнем прогестерона выше 10,6 нг/мл продолжали стандартную поддержку вагинальной формой прогестерона в виде капсул, применяемых в дозе 200 мг каждые восемь часов, в то время как пациенткам с уровнем прогестерона ниже порогового (37% участниц) в дополнение к вагинальному введению прогестерона назначался «протокол спасения» в виде однократной подкожной инъекции последнего. На следующий день после подкожной инъекции вновь производился забор крови. Криоперенос выполнялся лишь в том случае, если сывороточный уровень прогестерона достигал 10,6 нг/мл (в случае использования «протокола спасения» данный уровень был достигнут у 98% пациенток). Частоты продолжающейся беременности, выкидышей и родов живым плодом в группе с оптимальным сывороточным уровнем прогестерона за день до криопереноса и при назначении «протокола спасения» были сопоставимы.

Репродуктивные исходы, включая частоту родов живым подом, при оптимальном сывороточном уровне прогестерона за день до криопереноса и в случае недостижения порогового значения с последующим назначением «протокола спасения» не отличались.


Рисунок 1. Данные первого метаанализа, включившего исследования, в ходе которых проводился перенос эуплоидных эмбрионов на стадии бластоцисты с целью оценки взаимосвязи между сывороточными уровнями прогестерона в лютеиновой фазе цикла и результативностью криопереноса на ЗГТ (адаптировано из Melo и соавт. Fertil Steril 2021)


Data from the first meta-analysis.jpg


В 2023 году Stavridis и соавт. опубликовали первый метаанализ, целью которого служила оценка эффективности использования «протоколов спасения» в криоциклах на ЗГТ. Частоты родов живым плодом у пациенток с оптимальным уровнем прогестерона и низким уровнем последнего, что служило показанием к применению «протокола спасения» (в основном посредством однократных подкожных инъекций прогестерона), были сопоставимы. Лишь в ходе одного исследования улучшение частоты родов живым плодом отмечено не было, однако в качестве «протокола спасения» в последнем применялись не подкожные инъекции, а увеличение дозы вагинальных форм прогестерона (Stavridis и соавт. 2023). Может показаться, что индивидуализация лютеиновой поддержки – это сложная и многофакторная задача. Однако индивидуализация лютеиновой поддержки – это эффективный инструмент, с которым стоит познакомиться поближе. В следующем разделе будут описаны наиболее распространенные опасения относительно использования персонифицированной поддержки лютеиновой фазы в криоциклах на ЗГТ.


Высокие уровни прогестерона


Вниманию тех, кто обеспокоен высоким уровнем прогестерона в циклах на ЗГТ, представляем проведенное нами крупное ретроспективное исследование, опубликованное в 2023 году, которое включило более 3000 циклов криопереноса. Не было отмечено негативного влияния различных (даже высоких) сывороточных уровней прогестерона на частоту родов живым плодом как при изолированном использовании вагинального прогестерона в стандартных дозах, так и комбинации вагинальной и подкожной форм в рамках индивидуализации поддержки лютеиновой фазы. При построении обобщенных линейной (логистической регрессии) и аддитивной (нелинейной) моделей было подтверждено отсутствие связи между высоким уровнем прогестерона и вероятностью родов живым плодом независимо от режима поддержки лютеиновой фазы (назначение вагинальных форм в стандартных дозах или ежедневные подкожные инъекции прогестерона) (González-Foruria и соавт. 2023) (рисунок 2).

Рисунок 2. Согласно полученной обобщенной аддитивной (нелинейной) модели, ассоциация между уровнем прогестерона (в частности, их повышения) и вероятностью родов живым плодом в группе использования стандартного режима лютеиновой поддержки путем назначения вагинальных форм и в группе «протокола спасения» отсутствовала (адаптировано из González-Foruria и соавт. Fertil Steril 2023)


additive (nonlinear) model.jpg


Криоциклы на згт и риск преэклампсии

Тенденция к повышению доли естественных или модифицированных естественных циклов криопереноса

У пациенток высокого риска, например, с повышенной вероятностью развития преэклампсии, стоит рассмотреть криоперенос в естественном цикле. В ходе метаанализа, проведенного в 2021 году Wu и соавт., были изучены результаты множества циклов криопереноса, проведенных в рамках рандомизированных контролируемых и когортных исследований. Исследователи отметили, что подготовка эндометрия на фоне ЗГТ ассоциирована с более низкими репродуктивными исходами циклов криопереноса в сравнении с другими ее вариантами, однако, в целом, результативность криопротоколов в естественном, модифицированном и искусственном циклах значительно не отличались. Помимо этого, было обнаружено, что криоперенос в естественном и модифицированном естественном циклах сопряжен с меньшим риском гипертензивных расстройств во время беременности (Wu и соавт., 2021). Стоит отметить, что большинство включенных исследований имели низкое или очень низкое методологическое качество, в связи с чем необходимо проведение дальнейших исследований для формулировки окончательных выводов относительно данного вопроса.


Уровни прогестерона и индивидуализация лютеиновой поддержки в естесственном цикле


И здесь сывороточные уровни прогестерона имеют решающее клиническое значение. Результаты проведенного наши ретроспективного анализа данных 294 криопереносов в естественном цикле показали значительно более высокую частоту наступления клинической беременности и родов живым плодом у пациенток с уровнем прогестерона выше 10 нг/мл за день до переноса в сравнении с пациентками, сывороточный уровень прогестерона которых был ниже 10 нг/мл. Недостаточность лютеиновой фазы с уровнем прогестерона ниже 10 нг/мл была выявлена у 37% пациенток и сопровождалась более высокими показателями ИМТ. Статистически значимых различий в частоте выкидышей между группами с низким и высоким сывороточным уровнем прогестерона отмечено не было (Gaggiotti-Marre и соавт. 2020) (рисунок 3).

Рисунок 3. Сывороточный уровень прогестерона > 10 нг/мл ассоциирован с улучшением репродуктивных исходов при криопереносе в естественном цикле, за исключением частоты выкидышей, которая с ним не коррелировала (адаптировано из Gaggiotti-Marre и соавт. Hum Reprod 2020)


Serum progesterone levels.jpg


У пациенток с низким сывороточным уровнем прогестерона при криопереносе в естественном цикле индивидуализация лютеиновой поддержки может стать оптимальным вариантом повышения эффективности ВРТ. Недавно Demirel и соавт. опубликовали данные ретроспективного исследования, включившего 181 криоперенос в естественном цикле, в ходе которого пациенткам с уровнем прогестерона ниже 10 нг/мл (50% от общего числа участниц) в день криопереноса в рамках индивидуализации поддержки лютеиновой фазы назначали ежедневные подкожные инъекции прогестерона. Статистически значимых различий в репродуктивных исхода (частотах наступления клинической беременности, продолжающейся беременности и выкидышей) среди пациенток с низкими уровнями прогестерона, которым назначался «протокол спасения», и нормальными показателями последнего обнаружено не было (Demirel и соавт. 2023).

 Добавление прогестерона при криопереносе в естественном цикле позволяет улучшить репродуктивные исходы

Сравнение результативности криопереноса в модифицированном естественном цикле и на фоне згт


Согласно результатам ретроспективного анализа, проведенного Wolfe в 2023 году, включившего более чем 6000 циклов криопереноса (более 5000 - в искусственном цикле, остальные - в модифицированном естественном цикле), частота родов живым плодом при переносе размороженного эмбриона в модифицированном естественном цикле значительно выше, чем в цикле на ЗГТ.

При сравнении эффективности назначения различных форм прогестерона в качестве поддержки лютеиновой фазы в искусственных и модифицированных естественных циклах криопереноса, лишь применение вагинального прогестерона было ассоциировано с более низкой частотой родов живым плодом, в то время как репродуктивные исходы при назначении парентеральных форм или комбинации последних с вагинальной были сопоставимы (Wolfe и соавт., 2023). Учитывая приведенные данные, следует подробнее рассмотреть преимущества использования комбинации различных форм прогестерона (парентерального и вагинального) в криоциклах на ЗГТ.

Следует подробнее рассмотреть преимущества использования комбинации различных форм прогестерона (парентерального и вагинального) в криоциклах на ЗГТ.


Экономическая целесообразность индивидуализации лютеиновой поддержки


При рассмотрении вопроса возможных затрат на индивидуализацию поддержки лютеиновой фазы в качестве стратегии будущего репродуктологи разделяются на два лагеря, равно как и люди разделяются на тех, кто считает стакан наполовину полным или наполовину пустым. Наша исследовательская группа изучила научную литературу, в которой сравнивалась частота родов живым плодом у пациенток с нормальным и низким уровнем прогестерона в циклах криопереноса на ЗГТ в отсутствие индивидуализации лютеиновой поддержки. Низкий уровень прогестерона был отмечен у 30% пациенток, среди которых у 30% произошли роды живым плодом, в то время как у пациенток с исходно нормальным сывороточным уровнем прогестерона частота живорождений составила 44% (Álvarez и Coroleu S.E.F. 2024, в печати).

Мы спроецировали данные результаты на группу пациенток, внесенных в регистр криопереносов в искусственном цикле Испанского общества фертильности в период с 2015 года по 2018 год (в общей сложности 164 851 криопереноса).

Гипотетический расчет экономической эффективности индивидуализации лютеиновой поддержки применительно ко всем циклам криопереноса, зарегистрированным в регистре Испанского общества фертильности в период с 2015 года по 2018 год.

На основании разработанной нами теоретической модели были получены следующие данные:

  • При применении стратегии индивидуализации лютеиновой поддержки число успешных криопротоколов могло бы вырасти на 42 290 циклов, потенциально увеличив частоту родов живым плодом с 30% до 44% (на 6900 больше родов);
  • При проецировании наиболее оптимистичных результатов приведенных выше исследований, частота родов живым плодом у пациенток с низким сывороточным уровнем прогестерона возросла с 35% до 52% (на 8379 больше родов).

Эти данные подчеркивают, что в контексте оценки влияния применения индивидуализации лютеиновой поддержки на исходы программ ВРТ в рамках одной страны мы должны говорить не только об уровнях сывороточного прогестерона и возможных затратах, но и о потенциальной возможности рождения большего числа детей и повышения доли счастливых семей. Можно ли считать это чудом, решать вам.


Выводы


Таким образом,

  • Низкий уровень сывороточного прогестерона ухудшает репродуктивные исходы криопереноса как в искусственных, так и естественных циклах. «Протоколы спасения», обязательной составляющей которых служат подкожные инъекции препаратов прогестерона, доказали свою эффективность в криоциклах на ЗГТ и демонстрируют многообещающие результаты при криопереносах в естественном цикле.
  • Высокие сывороточные уровни прогестерона в криоциклах на ЗГТ вне зависимости от применения «протокола спасения» не ассоциированы с ухудшением репродуктивных исходов.
  • Назначение прогестерона при переносе размороженного эмбриона в естественном цикле, по-видимому, целесообразно.
  • При оценке экономической эффективности применения стратегии индивидуализации лютеиновой поддержки следует учитывать потенциальную возможность значительного увеличения частоты живорождений. Разработанная нами теоретическая модель свидетельствует о повышении количества родов живым плодом, что сопряжено с ростом численности детского населения и числа счастливых семей в целом.


Время персонифицированного подхода к назначению препаратов и мониторингу адекватности поддержки лютеиновой фазы наконец пришло. Стало очевидно, что залогом улучшения репродуктивных исходов ВРТ служит оптимизация подготовки эндометрия к имплантации сообразно потребностям каждой отдельно взятой пациентки. Знание существующих методик последней имеет большое значение, однако гораздо ценнее способность использовать их наиболее эффективно.


Литература:
  1. Álvarez M, Gaggiotti-Marre S, Martínez F et al. Individualised luteal phase support in artificially prepared frozen embryo transfer cycles based on serum progesterone levels: a prospective cohort study. Hum Reprod 2021;36:1552-60

  2. Demirel C, Özcan P, Tülek F et al. Initiating luteal phase support with sc progesterone based on low serum progesterone on the transfer day in true natural cycle frozen embryo transfers. Front Endocrinol (Lausanne) 2023;14:1278042

  3. Gaggiotti-Marre S, Álvarez M, González-Foruria I et al. Low progesterone levels on the day before natural cycle frozen embryo transfer are negatively associated with live birth rates. Hum Reprod 2020;35:1623-9

  4. González-Foruria I, García S, Álvarez M et al. Elevated serum progesterone levels before frozen embryo transfer do not negatively impact reproductive outcomes: a large retrospective cohort study. Fertil Steril 2023;120(3 Pt 2):597-604

  5. Jiang Y, Wang L, Shen H et al. The effect of progesterone supplementation for luteal phase support in natural cycle frozen embryo transfer: a systematic review and meta-analysis based on randomized controlled trials. Fertil Steril 2023;119:597-605

  6. Melo P, Chung Y, Pickering O et al. Serum luteal phase progesterone in women undergoing frozen embryo transfer in assisted conception: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2021;116:1534-56

  7. Stavridis K, Kastora SL, Triantafyllidou O et al. Effectiveness of progesterone rescue in women presenting low circulating progesterone levels around the day of embryo transfer: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2023;119:954-63

  8. Wolfe EL, Vaughan D, Craig W et al. Modified natural and optimized programmed frozen embryo transfers have equivalent live birth rates: an analysis of 6,682 cycles. Fertil Steril 2023;120:80-8

  9. Wu H, Zhou P, Lin X et al. Endometrial preparation for frozen-thawed embryo transfer cycles: a systematic review and network meta-analysis. J Assist Reprod Genet 2021;38:1913-26

вернуться к списку
вернуться в начало
Другие публикации