Выйти

Статьи

Поддержка лютеиновой фазы в программах вспомогательных репродуктивных технологий: необходимость оптимизации и важность персонализации
вернуться к списку
следующая статья

ВВЕДЕНИЕ

Лютеиновая фаза (ЛФ) естественного менструального цикла (еМЦ) человека инициируется в середине цикла всплеском гонадотропинов, прежде всего, лютеинизирующего гормона (ЛГ), который вызывает овуляцию. После овуляции стенки фолликула дифференцируются в переходную эндокринную железу, именуемую желтым телом, которое играет основополагающую роль в установлении и поддержании беременности посредством секреции прогестерона. В свою очередь прогестерон необходим для полноценной пролиферации и секреторной трансформации эндометрия — важнейших условий успешной имплантации бластоцисты. Выработка прогестерона желтым телом стимулируется сначала ЛГ, затем хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), сходным с ЛГ по молекулярной структуре, который секретируется трофобластом после имплантации плодного яйца, что необходимо для успешного развития беременности вплоть до 7—9-й недели. Затем происходит лютеоплацентарный сдвиг, и функцию выработки прогестерона берет на себя плацента. Показано, что удаление желтого тела до 7-й недели беременности в подавляющем большинстве случаев приводит к самопроизвольному выкидышу [1], как и введение антагониста рецептора к прогестерону [2], в то время как введение прогестерона после лютеоэктомии позволяет сохранить беременность.

При стимуляции суперовуляции в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) происходит диссоциация развития эндометрия и эмбрионов, сопровождающаяся недостаточностью ЛФ (НЛФ), которая в отсутствие адекватной лютеиновой поддержки лежит в основе неудачных импланта-ций и снижения чистоты наступления беременности. Причиной данной диссоциации могут быть сверхфизиологические уровни эстрадиола и выработка небольших доз прогестерона растущими при суперовуляции фолликулами.

В последние годы проведено значительное количество исследований с целью определения оптимальных сроков начала и окончания применения препаратов лютеиновой поддержки, их оптимальных доз и схем приема, методов гормонального мониторинга полноты восполнения недостаточности ЛФ в криопротоколах. Систематизация результатов этих исследований позволит значительно повысить эффективность программ ВРТ путем их персонализации.

ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЛЮТЕИНОВОЙ ФАЗЫ

НЛФ — состояние, при котором эндогенного прогестерона недостаточно, чтобы поддерживать секреторную трансформацию эндометрия и позволить эмбриону имплантироваться и развиваться [3]. Согласно клиническим рекомендациям Российского общества акушеров-гинекологов по синдрому поликистозных яичников (СПКЯ) от 2021 г., о неполноценной ЛФ менструального цикла может свидетельствовать уровень прогестерона в сыворотке крови ниже 10 нг/мл при однократной оценке или сумма его измерений в трех последовательных циклах менее 30 нг/мл [4].

За последние 20 лет выдвигалось несколько гипотез, призванных объяснить развитие НЛФ после стимуляции суперовуляции в протоколах экстракорпорального оплодотворения/инъекции сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки (ЭКО/ИКСИ), однако большинство из них опровергнуто и сегодня не имеет клинического значения. Наиболее обоснованными и клинически подтвержденными на сегодняшний день являются две теории [5]. Согласно первой из них, НЛФ объясняется преждевременным лютеолизом, т.е. сокращением длительности ЛФ вследствие продукции большого количества стероидов множеством желтых тел, образовавшихся после аспирации фолликулов, вызывающих подавление секреции ЛГ гипофизом по механизму прямой отрицательной обратной связи в ранней ЛФ. Согласно второй теории, в основе НЛФ в циклах стимуляции суперовуляции лежит чрезмерное подавление секреции ЛГ при применении агонистов (а) и антагонистов (ант) гонадотропин-рилизинггормона (ГнРГ), при этом введение антГнРГ приводит к немедленному подавлению продукции гонадотропинов гипофизом, введение аГнРГ — после предварительной «фазы активации».

В длинных протоколах стимуляции аГнРГ по механизму отрицательной обратной связи секреция ЛГ гипофизом остается сниженной в течение двухтрех недель после отмены препарата [6], в то время как в протоколах стимуляции с антГнРГ функция гипофиза восстанавливается сразу после отмены препарата, при этом в ряде случаев также развивается НЛФ, что свидетельствует о многофакторности данного явления и недостаточной изученности причин.

Доказано существование прогестеронорезистентности, определяемое сложными патофизиологическими механизмами, которые нередко реализуются в рамках таких патологических состояний, как эндометриоз, СПКЯ и ожирение. 

ВАРИАНТЫ ЛЮТЕИНОВОЙ ПОДДЕРЖКИ (ХГЧ, аГнРГ, ЭСТРАДИОЛ)

Перечень препаратов, используемых для поддержки ЛФ, достаточно обширен (табл. 1) [7—9].

В недавнем систематическом обзоре и метаанализе сравнивали эффективность добавления однократного или серии введений ГнРГ, который непосредственно восстанавливает уровни ЛГ в течение ЛФ, опосредованно стимулируя выработку прогестерона, к стандартному протоколу поддержки ЛФ прогестероном по сравнению с изолированным применением последнего. Показано, что при добавлении ГнРГ частота наступления клинической беременности, прогрессирующей беременности, многоплодной беременности и родов живым плодом была выше [10]. Несмотря на привлекательность полученных результатов, риск развития такого тяжелого осложнения стимуляции овуляции, как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), при применении ГнРГ оценен лишь в двух рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), а данных о влиянии препаратов ГнРГ на здоровье новорожденных крайне мало [11], в связи с чем однократные или повторные введения ГнРГ, согласно рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) по стимуляции овуляции в циклах ЭКО/ИКСИ от 2020 г., могут использоваться в дополнение к прогестерону в качестве лютеиновой поддержки лишь в рамках клинических исследований [12].

Согласно результатам систематического анализа, проведенного в 2015 г., применение препаратов ХГЧ по сравнению с прогестагенами в качестве лютеиновой поддержки ассоциировано с более высокой частотой развития СГЯ (ОШ 0,46; 95% ДИ 0,30—0,71, 5 РКИ, 1293 пациенток, I2=48%) в отсутствие благоприятного влияние на частоту наступления клинической беременности (ОШ 1,08; 95% ДИ 0,90—1,30, 16 РКИ, 2355 пациенток, I2=0%, средний уровень доказательности) [5]. Добавление препаратов эстрадиола [5] к прогестерону, вводимому интравагинально, не влияет на частоту родов живым плодов, в связи с чем данные препараты, как и ХГЧ, не рекомендованы к использованию в клинической практике [12]. Препараты с ЛГ-активностью в дополнение к прогестерону при поддержке ЛФ цикла повышают частоту наступления клинической беременности без повышения риска развития СГЯ при использовании аГнРГ в качестве триггера при переносе эмбрионов в индуцированном цикле [13], в связи с чем его использование возможно, согласно заключению группы экспертов в составе дельфийского консенсуса [14]. Однако в связи с недостаточным количеством исследований с позиции рекомендаций ESHRE добавление ЛГ к прогестерону в качестве лютеиновой поддержки может быть применено только в контексте клинических исследований [12].

Таблица 1. Препараты, используемые для поддержки лютеиновой фазы [7—9]

№ / Препарат / Способ введения

    1. Прогестерон (включая микронизированный прогестерон или синтетические прогестагены, такие как дидрогестерон, которые обладают более высокой биодоступностью) [7]

    1. Хорионический гонадотропин (ХГ) человека — по молекулярному строению, механизму действия и физиологическим эффектам аналогичен лютеинизирующему гормону. Отличием от лютеинизирующего гормона служит наличие в молекуле большого количества остатков сиаловой кислоты, что определяет более длительный период полураспада и высокую активность в сыворотке крови [9].
      Известны  два типа ХГ: полученный от человека и рекомбинантный

    2. а) внутримышечно; б) перорально; в) интравагинально — интравагинальные формы прогестерона представлены гелями, кремами или капсулами, которые могут создавать высокие концентрации прогестерона в полости матки, минуя эффект первого прохождения через печень [8]; г) ректально

      а) внутримышечно; б) подкожно

    1. Эстрогены, как правило, вводят в сочетании с прогестероном                      
      а) перорально; б) трансдермально; в) интравагинально

    1. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона                                                         
      а) интраназально; б) внутримышечно; в) подкожно


РОЛЬ ПРЕПАРАТОВ ПРОГЕСТЕРОНА В ЛЮТЕИНОВОЙ ПОДДЕРЖКЕ ПРОТОКОЛОВ ЭКО/ИКСИ

Согласно данным систематического обзора и метаанализа, проведенного в 2011 г., применение препаратов прогестерона в программах ВРТ ассоциировано с более высокими показателями частоты наступления беременности (ОШ 1,83; 95% ДИ 1,29—2,61), частоты прогрессирующей беременности (ОШ 1,87; 95% ДИ 1,19—2,94) и частоты родов живым плодом (ОШ 2,95; 95% ДИ 1,02—8,56) по сравнению с плацебо [15]. Целесообразность применения прогестерона при криопереносе в естественном цикле экспериментально подтверждена: в ходе ретроспективного когортного исследования, включившего 231 пациентку, 108 из которых получали препараты прогестерона, добавление прогестерона, вводимого интравагинально, статистически значимо повышало частоту наступления клинической беременности (39% по сравнению с 24,1%, p=0,02; 95 ДИ 1,10—3,74) [16], а также частоту родов живым плодом (30% по сравнению с 20%, p=0,0272) по данным проспективного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, включившего 435 пациенток, 219 из которых получали микронизированный прогестерон интравагинально 2 раза в сутки по 400 мг со дня криопереноса [17].

Прогестерон для интравагинального применения

Согласно   данным   глобального    веб-опроса, в котором приняли участие 408 медицинских центров из 82 стран, проводящих около 284 600 циклов ЭКО/ИКСИ в год, предпочтение интравагинальным формам прогестерона отдается в 77% всех циклов ВРТ [18]. Главным преимуществом данного типа введения прогестерона долгое время считается наличие эффекта «первичного прохождения через матку», при котором после его введения в полости матки создается высокая концентрация прогестерона, откуда последний проникает в кровеносное русло. При этом на фоне высокой местной концентрации общее системное действие прогестерона минимально. На сегодняшний день доказано, что существуют минимальный пороговый уровень прогестерона в сыворотке крови, необходимый для успешной имплантации бластоцисты, принятый за 10 нг/мл, и индивидуальный порог всасывания прогестерона, вводимого интравагинально, при достижении которого увеличение дозы последнего не приводит к повышению концентрации прогестерона в сыворотке крови [19]. Согласно результатам систематического обзора и метаанализа, при использовании прогестерона интравагинально в циклах переноса размороженных эмбрионов на стадии бластоцисты уровень прогестерона в сыворотке крови более 10 нг/мл ассоциирован с более высокой частотой наступления клинической беременности (ОР 1,31, 95% ДИ 1,16—1,49), повышением частоты прогрессирующей беременности и частоты родов живым плодом (ОР 1,47, 95% ДИ 1,28— 1,70) и более низким риском самопроизвольного выкидыша (ОР 0,62, 95% ДИ 0,50—0,77) [19].

С полным материалом статьи вы можете ознакомиться по ссылке здесь


ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Боярский К.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-5324-0863 Браилко О.В. — https://orcid.org/0000-0003-4985-8502 Быковская О.С. — https://orcid.org/0000-0001-6843-580X

Гзгзян А.М. — https://orcid.org/0000-0003-3917-9493; eLibrary SPIN: 6412-4801 Денисова Ю.В. — https://orcid.org/0000-0003-1753-0537

Зорина И.В. — https://orcid.org/0000-0002-5902-3093 Иванов А.В. — https://orcid.org/0000-0003-1187-3184 Калинина Е.А. — https://orcid.org/0000-0002-1273-8358 Квашнина Е.В. — https://orcid.org/0000-0001-7268-987X Колода Ю.А. — https://orcid.org/0000-0003-2502-575X

Корнеева И.Е. — https://orcid.org/0000-0002-8124-7659; eLibrary SPIN: 9530-0286 Корнилов Н.В. — https://orcid.org/0000-0002-6398-2377

Крутова В.А. — https://orcid.org/0000-0002-9907-7491 Кудлай Н.Ю. — https://orcid.org/0000-0002-4129-1962

Львова А.Г. — https://orcid.org/0000-0003-0840-1434; eLibrary SPIN: 6637-8047 Маясина Е.Н. — https://orcid.org/0000-0002-3387-819X

Мухина А.В. — https://orcid.org/0000-0003-1290-2004 Рудакова Е.Б. — https://orcid.org/0000-0001-5387-2804

Смирнова А.А. — https://orcid.org/0000-0003-3035-5921; eLibrary SPIN: 1947-6288 Фазлыева Э.А. — https://orcid.org/0000-0002-6217-1812

Холодов Д.В. — https://orcid.org/0000-0003-1459-6944

Автор, ответственный за переписку: Колода Ю.А. — e-mail: julkol@yandex.ru

вернуться к списку
вернуться в начало
Другие публикации