Статьи

Ismail AboulFoutouh^1,3, Sherif Khattab¹ , Iman Abdel Mohesn¹ , Mohamed Moaz² , Hesham Al-Inany¹

¹Кафедра Акушерства и Гинекологии, Каирский Университет; ²Египетский Международный Центр по Лечению Бесплодия, Каир, Египет; ³Адрес для переписки: Международный Госпиталь Миср, 40 улица Abdel Rehim Sabry, Докки, Каир, Египет; e-mail: kaainih@link.net

Аннотация

Доступные в настоящее время технологии позволяют производить человеческий менопаузальный гонадотропин высокой степени очистки (ВО-ЧМГ), при этом человеческий хорионический гонадотропин (ХГЧ) обуславливает большую часть его ЛГ-подобной активности. Данное ретроспективное исследование было проведено с целью сравнить эффективность использования ВО-ЧМГ с результатами применения широко используемых традиционных препаратов человеческого менопаузального гонадотропина. Группа из 174 женщин, которые проходили процедуру внутриплазматической инъекции сперматозоидов, была разделена на группы приема ЧМГ и ВО-ЧМГ в ходе стимуляции яичников. Количество выделенных зрелых яйцеклеток было достоверно выше в группе приема ВО-ЧМГ (14,72 ± 7,81) по сравнению с группой приема ЧМГ (12,15 ± 11,07) (P < 0,05). Тем не менее, количества эмбрионов надлежащего качества достоверно не отличались в данных группах (ЧМГ: 1,65 ± 1,54; ВО-ЧМГ: 1,78 ± 1,41). Таким же образом не было выявлено статистически достоверных отличий при сравнении по показателю количества перенесенных эмбрионов для каждой женщины (ЧМГ: 3,95 ± 1,87; ВО-ЧМГ: 4,27 ± 1,60). Частота развития беременности (с перерасчетом на количество женщин) составила 38,39% против 51,79% в группах приема ЧМГ и ВО-ЧМГ, соответственно. Эти данные позволяют полагать, что применение ВО-ЧМГ позволяет получить большее количество зрелых яйцеклеток, чем применение стандартных препаратов ЧМГ, но частота наступления беременности при этом схожая в обеих группах

Ключевые слова: ЧМГ, ВО-ЧМГ, ИКСИ, яйцеклетки, стимуляция яичников, беременность

Введение

Человеческий менопаузальный гонадотропин (ЧМГ) в течение многих лет с доказанной эффективностью и безопасностью применяется для стимуляции овуляции в процедуре проведения принудительного зачатия (Al-Inany и соавт., 2005). Тем не менее, в составе препаратов данного гормона находится множество примесей, следовательно, подкожное введение данных препаратов не может быть проведено самостоятельно. С недавнего времени на рынке (Европейская и Израильская Исследовательская Группа, 2002) появились препараты ЧМГ высокой степени очистки (ВО-ЧМГ), применение которых демонстрирует другой механизм стимуляции яичников (Platteau и соавт., 2006). Тем не менее, в медицинской литературе представлены существенные доказательства того, что ВО-ЧМГ имеет состав, отличный от обычно применяемого ЧМГ. Хотя все препараты ЧМГ содержат хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), в препаратах ВО-ЧМГ содержится большее количество ХГЧ по сравнению с традиционными препаратами ЧМГ при меньшем содержании ЛГ. ХГЧ-компонент препаратов ВО-ЧМГ обеспечивает большую часть ЛГ-подобной активности (Wolfenson и соавт., 2005). Это, как было показано, индуцирует несколько иной профиль развития фолликула (Filicori и соавт., 2001). В то время, как роль ЛГ-активности в процессе стимуляции яичников являлась предметов оживленных дебатов, наличие дополнительной ЛГ-подобной активности ХГЧ, как было недавно доказано, влияет на качество получаемого в ходе ЭКО эмбриона, что было отражено в данных исследования MERIT (Andersen и соавт., 2006). Казалось бы, логичным шагом было бы уйти от получаемого из мочи ЧМГ в сторону препаратов ВО-ЧМГ, который можно вводить подкожно, но перед тем,  как предпринять данный шаг, следует получить гарантии в виде проведения прямого сравнения данных типов препаратов. Для данного исследования был выбран препарат ВО-ЧМГ Мерионал (Merional) (ввиду того, что препарат Менопур (Menopur) в Египте пока недоступен), а его эффективность сравнивалась в таковой у обычно применяемого препарата ЧМГ – Меногона (Menogon). Данная ситуация не является характерной для Египта, её можно наблюдать во многих других странах

Материалы и методы

Было выполнено ретроспективное контролируемое исследование с участием женщин, проходящих интрацитоплазматическое введение сперматозоида (ИСКИ) в период с Августа 2004 по Август 2006 в Египетском Международном Центре по Лечению Бесплодия (EIFC). Протокол исследования был одобрен представителями местного комитета по этике. Критериями включения были возраст женщин 18–40 лет и решение впервые пройти процедуру ЭКО без проведения стимуляции яичников в ходе прошлого цикла. Во всех случаях концентрация ЧМГ была более 10 МЕ/л к третьему дню цикла и, по данным УЗИ, состояние матки было нормальным. В исследование были включены пациентки с различными причинами бесплодия, за исключением случаев выраженного эндометриоза. Также были исключены женщины с эндокринной патологией, такой, как, например, гиперпролактинэмия. Ввиду того, что рост большого количества фолликулов является свидетельством прямого действия назначаемого препарата гонадотропина в ходе ассистированного оплодотворения, количество яйцеклеток в данном исследовании было выбрано в качестве первичного параметра оценки исхода лечения. В обеих группах пациенткам проводилась стимуляция яичников согласно положениям длинного протокола применения аналога гонадотропин-рилизинг- гормона (группа «Аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона»- GnRHa) Трипторелина (Декапептил 0,1 мг, производства «Ferring», Дания) для регуляции на понижение, начиная с середины лютеиновой фазы цикла с предварительным циклом приема препарата и с продолжением до дня введения ХГЧ. Исследование концентрации эстрадиола в сыворотке крови проводилось через 14 дня в целях подтверждения регуляторного подавления, после чего вся популяция пациенток была разделена на две группы: Группе A вводился ВО-ЧМГ (Мерионал 75 МЕ, производства «IBSA», Италия); Группа B получала традиционно применяемый препарат ЧМГ (Меногон, производство «Ferring»). Во всех случаях выполнялся УЗИ-мониторинг, а также - определение концентрации эстрадиола у тех пациенток, у которых было выявлено большое количество фолликулов (до того момента, когда три основных фолликула достигали среднего диаметра 18 мм). Глубокое внутримышечное введение 10 000 МЕ ХГЧ (Препарат «Chorimon» производства IBSA, Швейцария) проводилось тогда, когда главный фолликул достигал 20 мм в диаметре, при размере, как минимум, трех фолликулов >18 мм. Извлечение яйцеклеток и процедура ИКСИ проводились спустя 34 -36 часов согласно ранее описанной методике (Khattab и соавт., 2006). Перенос эмбриона проводился еще через 2–3 дняr. Всем пациенткам проводилась поддержка лютеиновой фазы (препарат Циклогест (Cyclogest)в дозировке 400 мг, производства Alpharma, США) в виде вагинальных пессариев с дозировкой 400 мг дважды в день в течение двух недель, после чего выполнялось определение концентрации бета-ХГЧ. Данные представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение. Различные параметры исхода проводимых процедур сравнивались с применением критерия Стьюдента или точного теста Фишера (в тех случаях, когда данный метод был применим). Значения P < 0,05 считались критерием достоверности. Статистическая обработка выполнялась с использованием программного обеспечения Arcus Quickstat версия I.

Результаты

Учитывались результаты 174 женщин, зачисленных в программу исследования. Различий в исходных параметрах групп выявлено не было. Показатели ответа на стимуляцию яичников были схожими в обеих группах. Тем не менее, в группе применения ВО-ЧМГ количество использованных ампул было достоверно меньше (P = 0,001) (Таблица 1). Количество зрелых яйцеклеток в группе ВО-ЧМГ было достоверно выше (14,72 ± 7,81) по сравнению с группой применения стандартных препаратов ЧМГ (12,15 ± 11,07) (P = 0,01) Тем не менее, количество эмбрионов надлежащего качества не было достоверно выше в какой-либо из групп (ЧМГ: 1,65 ± 1,54; ВО-ЧМГ: 1,78 ± 1,41). Таким же образом не было выявлено статически достоверных различий в количестве эмбрионов на одну пациентку (группа ЧМГ: 3,95 ± 1,87; группа ВО-ЧМГ: 4,27 ± 1,60). Количество беременностей на одну женщину составило 38,39% против 51,79% в группах приема препаратов ЧМГ и ВО-ЧМГ, соответственно (Таблица 1).

Обсуждение

Обсуждение преимуществ применения препаратов ЛГ по-прежнему остается в центре внимания (Levy и соавт., 2000; Kolibianakis и соавт., 2004). В ходе проведения данного исследования

Таблица 1. Исходы лечения  традиционными препаратами человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ) по сравнению с препаратами ЧМГ высокой степени очистки (ВО-ЧМГ)

Данные представлены в виде средних значений ±стандартное отклонение (если не указано иначе); НДО-нет достоверных отличий, ОР- относительный риск, ДИ-доверительный интервал.

Несмотря на то, что оба типа препаратов являются гонадотропинами, выделяемыми из мочи беременных женщин, содержание ХГЧ в препарате ВО-ЧМГ гораздо выше (10–11 МЕ/флакон), чем содержание ЛГ, при этом явно показано, что ЛГ-подобная активность препарата обусловлена таким содержанием ХГЧ (Giudice и соавт., 2001). Является ли это более ценным свойством, чем наличие самого ЧМГ, все еще неясно. Данные опубликованных на текущий момент результатов исследований ВО-ЧМГ относятся к вопросу сравнения его с рекомбинантным ФСГ (Andersen и соавт., 2006; Platteau и соавт., 2006).

Несмотря на то, что вполне приемлемо ожидать от препаратов ХГЧ других характеристик профиля стимуляции по сравнению с ЛГ (не связанных с различной степенью активности), на данный момент не опубликовано данных по научному подтверждению данного предположения. В ходе данного исследования впервые проводится оценка эффективности применения препаратов ЧМГ высокой степени очистки по сравнению с традиционными препаратами ЧМГ.

Применение препаратов ВО-ЧМГ позволило получить большее количество зрелых яйцеклеток при меньшем количестве использованных ампул препарата. Скорее всего, это вызвано ЛГ-подобной активностью ХГЧ, который действует синергично с ЧМГ в тех случаях, когда крупные овариальные фолликулы начинают экспрессировать гранулезоклеточный рецептор ЛГ, при этом данная гипотеза совпадает с ранее опубликованными результатами исследований (Kilani и соавт., 2003). Применение продленного лютеинового протокола для понижающей регуляции использовалось ввиду того, что он является «золотым стандартом» для стимуляции яичников в программах проведения ИКСИ. Для понижающей регуляции не применялся депонированный агонист аналога гонадотропин-рилизинг- гормона (GnRH) ввиду того, что он, как известно, приводит к выраженному угнетению гипофиза, что может искусственным образом помешать изучить преимущества избыточной ЛГ-подобной активности.

В ходе проведения данного исследования протокол ИКСИ был выбран в качестве единственного метода искусственного оплодотворения для того, чтобы точно задокументировать степень зрелости яйцеклетки в день её извлечения, а также для того, чтобы убрать вероятность неудачной попытки оплодотворения ввиду влияния факторов, не имеющих отношения к качеству проведенной стимуляции яичников. Не было выявлено статистически достоверных различий в количестве пересаженных эмбрионов, показатели частоты развития беременности также достоверно не отличались в двух группах. Не было выявлено в двух данных группах и статистически достоверных различий в частоте развития синдрома гиперстимуляции яичников, не было отмечено и случаев развития локальных серьезных побочных явлений в месте введения как препаратов ВО-ЧМГ, так и ЧМГ. Следующим аспектом, который следует учитывать, является то, что количество ХГЧ во вводимых препаратах ВО-ЧМГ было ничтожным по сравнению с количеством вводимого ХГЧ на момент окончания стимуляции (10000 МЕ). Негативного влияния такого количества ХГЧ на запуск овуляции выявлено не было. Несмотря на то, что данное явление было ретроспективным и изучало данные выборки ограниченного размера, полученные данные, позволяют полагать, что применение препаратов ВО-ЧМГ позволяет получить большее количества зрелых яйцеклеток с использованием меньшего количества ампул препарата, но при этом показатели частоты наступления беременности будут схожими с таковыми на фоне применения стандартных препаратов ЧМГ.

Литературные источники

Al-Inany H, Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI 2005 Ovulation induction in the new millennium: recombinant follicle-stimulating hormone versus human menopausal gonadotropin. Gynecological Endocrinology 20, 161–169.

Andersen AN, Devroey P, Arce JC 2006 Clinical outcome following stimulation with highly purified HMG or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled trial. Human Reproduction 21, 3217–3227.

European and Israeli Study Group on Highly Purified Menotropin versus Recombinant Follicle-Stimulating Hormone 2002 Efficacy and safety of highly purified menotropin versus recombinant follicle-stimulating hormone in in-vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection cycles: a randomized, comparative trial. Fertility and Sterility 78, 520–528.

Filicori M, Cognigni GE, Taraborrelli S et al. 2001 Luteinzing hormone activity in menotropins optimizes folliculogenesis and treatment in controlled ovarian stimulation. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 86, 337-343.

Giudice E, Crisci C, Altarocca V, O’Brien M 2001 Characterization of a partially purified human menopausal gonadotropin preparation. Journal of Clinical Research 4, 27.

Khattab S, Mohsen IA, Foutouh IA et al. 2006 Metformin reduces abortion in pregnant women with polycystic ovary syndrome. Gynecological Endocrinology 22, 680-684.

Kilani Z, Dakkak A, Ghunaim S et al. 2003 A prospective, randomized, controlled trial comparing highly purified HMG with recombinant FSH in women undergoing ICSI: ovarian response and clinical outcomes. Human Reproduction 18, 1194–1199.

Kolibianakis EM, Zikopoulos K, Schiettecatte J et al. 2004 Profound LH suppression after GnRH antagonist administration is associated with a significantly higher ongoing pregnancy rate in IVF. Human Reproduction 19, 2490–2496.

Levy DP, Navarro JM, Schattman GL et al. 2000 The role of LH in ovarian stimulation: exogenous LH: let’s design the future. Human Reproduction 15, 2258–2265.

Platteau P, Andersen AN, Balen A et al. 2006 Similar ovulation rates, but different follicular development with highly purified menotrophin compared with recombinant FSH in WHO Group II anovulatory infertility: a randomized controlled study. Human Reproduction 21, 1798–804. Epub 2006 Mar 29.

Wolfenson C, Groisman J, Couto AS et al. 2005 Batch-to-batch consistency of human-derived gonadotrophin preparations compared with recombinant preparations. Reproductive Biomedi