Статьи

В 2007 г. впервые в ходе метаанализа, включившего пациенток, перенесших ЭКО в стимулированном цикле с применением аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропинов, была выявлена незначительная отрицательная связь между сывороточной концентрацией прогестерона и частотой наступления клинической беременности [1]. Стоит отметить, что данная разница не достигала уровня статистической значимости (отношение шансов: 0,75, 95% доверительный интервал: 0,53–1,06; р = 0,10). В дальнейшем, в ходе ряда крупных метаанализов, охватывающих до 60000 свежих циклов ЭКО, было достоверно подтверждено негативное влияние высокой концентрации прогестерона на успех протокола ЭКО [2]. Чем обусловлено снижение частоты имплантации: нарушением качества ооцитов/эмбрионов или эндометрия?

В более ранних работах было отмечалось негативное влияние высокого прогестерона в преовуляторный период на качество ооцитов и, соответственно, эмбрионов [3, 4]. Однако, к настоящему времени большинство авторов сходятся во мнении, что созревающий ооцит интактен к прогестерону и не подвержен изменениям при колебании сывороточной концентрации последнего [5]. В качестве подтверждения можно привести результаты ретроспективного когортного исследования, включившего 686 криоциклов с переносом эмбрионов на стадии дробления и 934 – на стадии бластоцисты.  Исследователи показали, что сывороточный уровень прогестерона не влияет на качественные характеристики ооцита или эмбриона, процесс оплодотворения и количество эмбрионов, полученных с целью переноса в свежем цикле или криоконсервации [5], однако повышение последнего достоверно ассоциировано со снижением частоты имплантаций и родов живым плодом (рис. 1).

Рис. 1. Влияние сывороточного уровня прогестерона на частоту имплантации и родов живым плодом при переносе эмбриона на стадии дробдения и бластоцисты [5].

Предполагается, что неблагоприятный репродуктивный эффект повышенного сывороточного уровня прогестерона в позднюю фолликулярную фазу стимулированного цикла вызван его влиянием на рецептивность эндометрия [5]. Это проявляется, главным образом, нарушением синхронности развития последнего и эмбриона, что может быть подтверждено лишь результатами морфологического исследования эндометрия. Так, при оценке эндометрия в день введения триггера и забора ооцитов с использованием морфологической хронологической системы датирования в соответствии с днем менструального цикла, предложенной Noyes RW и соавт., было продемонстрировано, что стимуляция яичников сопряжена с опережением секреторных изменений эндометрия [6]. При опережении степени созревания эндометрия на 3 дня и более должной сообразно хронологической системе датирования регистрируется заметная тенденция к снижению частоты имплантации и, соответственно, наступления клинической беременности. К настоящему моменту установлено, что ускорение созревания эндометрия реализуется через целый ряд механизмов, включая эпигенетические. Последние приводят к значительному изменению экспрессии генов, определяющих рецептивность и иммунный ответ эндометрия [7, 8]. Рецептивность эндометрия снижается также за счет нарушения липидного гомеостаза эндометрия и гиперметилирования ДНК со снижением экспрессии молекул адгезии клетками последнего [9].

Кроме того, в ряде исследований было показано, что индукция фолликулов при овариальной стимуляции в программах ВРТ часто сопровождается изменением рецепторного статуса эндометрия [10, 11]. В ходе стимулированного цикла в эндометрии снижается плотность рецепторов эстрадиола и повышается экспрессия рецепторов прогестерона.

Убедительные данные свидетельствуют о том, что раннее повышение уровня прогестерона ассоциировано со снижением частоты имплантаций и родов живым плодом вне зависимости от длительности культивирования эмбрионов до момента их переноса [12, 13].

На сегодняшней день количество и качество исследований, оценивающих влияние сывороточных уровней прогестерона на морфологическое строение эндометрия, невелико. В связи с этим предсказать степень нарушения потенциальной готовности эндометрия к имплантации эмбриона на основании показателей прогестерона не представляется возможным. Учитывая значимое влияние на исход программ ВРТ, при регистрации высокого прогестерона перед переносом эмбриона следует обсудить с пациенткой высокую вероятность снижения готовности эндометрия к имплантации с решением вопроса о продолжении или сегментации цикла в рамках стратегии отложенного переноса.

Литература:

⦁    Venetis CA, Kolibianakis EM, Papanikolaou E, Bontis J, Devroey P, Tarlatzis BC. Is progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotrophin administration associated with the probability of pregnancy in in vitro fertilization? A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2007; 13: 343–355.

⦁    Venetis CA, Kolibianakis EM, Bosdou JK, Tarlatzis BC. Progesterone elevation and probability of pregnancy after IVF: a systematic review and meta-analysis of over 60 000 cycles. Hum Reprod Update. 2013; 19: 433–457.
⦁    Schoolcraft W, Sinton E, Schlenker T, Huynh D, Hamilton F, Meldrum DR. Lower pregnancy rate with premature luteinization during pituitary suppression with leuprolide acetate. Fertil Steril. 1991; 55: 563–566.
⦁    Yovel I, Yaron Y, Amit A, Peyser MR, David MP, Kogosowski A, Lessing JB. High progesterone levels adversely affect embryo quality and pregnancy rates in in vitro fertilization and oocyte donation programs. Fertil Steril. 1995; 64: 128–131.
⦁    Melo MA, Meseguer M, Garrido N, Bosch E, Pellicer A, Remohi J. The significance of premature luteinization in an oocyte-donation programme. Hum Reprod. 2006; 21: 1503–1507.
⦁    Kolibianakis E, Bourgain C, Albano C, Osmanagaoglu K, Smitz J, Van Steirteghem A, Devroey P. Effect of ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone, gonadotropin releasing hormone antagonists, and human chorionic gonadotropin on endometrial maturation on the day of oocyte pickup. Fertil Steril. 2002; 78: 1025–1029.
⦁    Labarta E, Martinez-Conejero JA, Alama P, Horcajadas JA, Pellicer A, Simon C, et al. Endometrial receptivity is affected in women with high circulating progesterone levels at the end of the follicular phase: a functional genomics analysis. Hum Reprod. 2011; 26: 1813–1825.
⦁    Arck PC, Hecher K. Fetomaternal immune cross-talk and its consequences for maternal and offspring's health. Nat Med. 2013; 19: 548–556.
⦁    Xiong Y, Hu L, Zhang T, Wang M, Xu H, Li TC, et al. Effects of high progesterone in in-vitro fertilization cycle on DNA methylation and gene expression of adhesion molecules on endometrium during implantation window. J Assist Reprod Genet. 2020; 37: 33–43.
⦁    Haouzi D, Bissonnette L, Gala A, Assou S, Entezami F, Perrochia H, Dechaud H, Hugues J-N, Hamamah S. Endometrial Receptivity Profile in Patients with Premature Progesterone Elevation on the Day of hCG Administration. Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International. 2014; Article ID 951937: 10 p.
⦁    Papanikolaou EG, Bourgain C, Kolibianakis E, Tournaye H, Devroey P. Steroid receptor expression in late follicular phase endometrium in GnRH antagonist IVF cycles is already altered, indicating initiation of early luteal phase transformation in the absence of secretory changes. Hum Reprod. 2005; 20: 1541– 1547.
⦁    Hill MJ, Royster GD 4th, Healy MW, Richter KS, Levy G, DeCherney AH, Levens ED, Suthar G, Widra E, Levy MJ. Are good patient and embryo characteristics protective against the negative effect of elevated progesterone level on the day of oocyte maturation? Fertil Steril. 2015;103(6): 1477-1484.e1-5.
⦁    Huang Y, Wang E, Du Q, Xiong Y, Guo X, Yu Y, Sun Y. Progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotropin administration adversely affects the outcome of IVF with transferred embryos at different developmental stages. Reproductive Biology and Endocrinology. 2015; 13(1): 82.