Статьи

Доктор Джиллиан Локвуд (Бакалавр Медицины, Бакалавр Хирургии, Магистр гуманитарных наук (Oxon), доктор философии, член Королевской коллегии акушеров и гинекологов) является  главным врачом  компании «Midland Fertility» в городе Тамворт (www.midlandfertility.com). Её область научных интересов включает синдром поликистозных яичников, социальные программы консервирования яйцеклеток и привычное невынашивание. Она сотрудничала с профессором Найджелом Грумом из Оксфорда в области разработки тестов по определению ингибина и активина.

Ключевой тезис

Разработка препаратов-гонадотропинов, полученных из мочи женщин в менопаузе (ЧМГ) претерпело существенные улучшения, позволяя проводить подкожные введения препаратов. Источником ЛГ-подобной активности ранее, в основном, выступали вещества, производимые гипофизом. В данной статье мы приводим отчет по результатам проведения рандомизированного контролируемого исследования, в котором препарат ЧМГ получает ЛГ-активность благодаря плацентарному ХГЧ.

Аннотация

В ходе проведения данного проспективного контролируемого рандомизированного многоцентрового исследования по доказательству не меньшей эффективности проводилось сравнение показателей эффективности и безопасности двух препаратов ЧМГ (Менопур ® - Ферринг (Ferring) и

Мериоферт®- «IBSA Institut Biochimique SA»)  в рамках применения для стимуляции яичников (270 женщин, проходящих процедуры ЭКО, возраст от 18 до 39 лет; ИМТ 30 кг/м² или менее; менее трех ранее проведенных и завершенных циклов применения вспомогательных репродуктивных технологий). Применялся стандартный длинный протокол понижающей регуляции с использованием агонистов ГнРГ и активацией приемом ХГЧ; первичной конечной точкой было количество полученных яйцеклеток; также внимание уделялось синдрому развития гиперстимуляции яичников (СГЯ). Не было отмечено статистически достоверных отличий между группами лечения по большинству клинически значимых конечных точек, в том числе качество эмбрионов, частота развития оплодотворения, частота имплантации, частота развития продолжающейся беременности и частота живорождения. Общее количество полученных яйцеклеток было выше в группе нового препарата ЧМГ по сравнению с группой препарата сравнения (11,6 ± 6,6 и 9,7 ± 5,9, соответственно, при 95% ДИ данного отличия равным +0,43 - +3,43). Повышенное количество яйцеклеток было достигнуто путем применения более короткого цикла стимуляции, но количество единиц ЧМГ на яйцеклетку было равным. Показатели безопасности препарата в плане частоты развития синдрома гиперстимуляции яичников были одинаковыми. Данное исследование показало, что новый препарат ЧМГ является равноценным альтернативным вариантом для проведения циклов стимуляции яичников в ходе ЭКО.

© 2017 компания «IBSA Institut Biochimique SA». Опубликовано издательством «Эльзевир» от имени компании «Reproductive Healthcare Ltd». Данная статья предназначена для открытого доступа согласно положениям лицензии CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4,0/).

Введение

Индукция роста множества фолликулов в ходе процедур ЭКО (или стимуляция яичников) является крайне важным аспектом для достижения успешного результата, поскольку эффективность проведения ЭКО коррелирует с количеством полученных и оплодотворенных яйцеклеток (Sunkara и соавт., 2011). Исторически в ходе процедур ЭКО применялись протоколы введения гонадотропинов для повышения количества яйцеклеток, доступных для оплодотворения и последующего переноса эмбрионов.

Изначально применявшиеся препараты гонадотропинов, доступные до наступления эры ЭКО, определялись по наличию ФСГ и ЛГ-биоактивности, поскольку данные препараты были сертифицированы до момента разработки точных исследований содержания гонадотропинов (Lunenfeld, 1963; Lunenfeld и Donini, 1966). Это объясняет, почему более поздние препараты, а именно препараты ЧМГ и ФСГ высокой степени очистки, по аналогии все еще определяются по наличию ФСГ и ЛГ биоактивности, а не по содержанию. Что касается препаратов ЧМГ, то достижение одинаково выраженной ЛГ- биоактивность стало все более проблемным ввиду того, что образцы мочи женщин в менопаузе заметно более насыщены ФСГ, нежели ЛГ. Следовательно, возникла необходимость поиска прочих источников ЛГ – активности. Существующий препарат ЧМГ высокой степени очистки, Менопур® (Компания «Ферринг Фармасьютикалс» (Ferring Pharmaceuticals), Сен-Прекс, Швейцария) содержит ХГЧ гипофизарного происхождения в качестве источника ЛГ- биоактивности. Менопур в данном исследовании выполняет роль препарата сравнения. При этом новый препарат ЧМГ, Мериоферт®, в данном исследовании содержит ХГЧ, выделенный из мочи беременных пациенток (в качестве источника ЛГ –активности). Следовательно, одной из целей данного исследования является сравнение препаратов ЧМГ с различными источниками ХГЧ (гипофизарного и трофобластического происхождения) в качестве источника ЛГ- биоактивности.

Режимы стимуляции яичников при ЭКО, в целом, позволяют достичь десенситизации гипофиза (понижающая регуляция) путем использования аналогов гонадотропин-рилизинговых гормонов (ГнРГ) в целях предотвращения преждевременной лютеинизации. Понижающая регуляция гипофиза агонистами ГнРГ является эффективным способом активации достаточного количества пре-овуляторных фолликулов в ходе ЭКО (Hughes и соавт., 1992).

Мериоферт («IBSA Institut Biochimique SA») является препаратом менотропинов высокой степени очистки с содержанием 75 МЕ (либо 150 МЕ) ФСГ и ЛГ –активности на флакон. В отличие от прочих препаратов ЧМГ, в которых ФСГ и ЛГ/ХГЧ – компоненты гипофизарного происхождения, выделенные из образцов мочи женщин в менопаузе, Мериоферт является сочетанием ФСГ высокой степени очистки, выделенного из мочи женщин в менопаузе, с наличием также и ЛГ –активности, обусловленной наличием ХГЧ высокой степени очистки, выделенного из образцов мочи беременных женщин.

Проведенное ранее исследование по сравнению Мериоферта и Менопур в ходе циклов стимуляции яичников при ЭКО (Alviggi и соавт., 2013) показало, что препарат Мериоферт был равен препарату Менопур по показателям клинической эффективности (по общему числу полученных яйцеклеток – первичная конечная точка). В том исследовании препарат Мериоферт был более эффективен (меньшее количество единиц гонадотропина для получения такого же числа яйцеклеток и более высокие уровни 17-бета-эстрадиола) по сравнению с препаратом Менопур.

Тем не менее, данные результаты подняли вопрос о возможности развития повышенного риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) при использовании препарата Мериоферт, что служит обоснованием для проведения нового исследования, результаты которого приводятся в данной статье.

Из этого следует, что целью настоящего исследования было подтвердить не меньшую эффективность препарата Мериоферт в сравнении с препаратом Менопур относительно показателей клинических исходов (первичная конечная точка – общее количество полученных яйцеклеток); сравнить показатели частоты развития клинических проявлений СГЯ согласно критериям Golan (Golan и Weissman, 2009) у пациентов, получавших препарат Мериоферт либо Менопур.

Материалы и методы

Пациенты и дизайн исследования

Данное проспективное слепое для исследователя рандомизированное параллельное многоцентровое исследование определения не меньшей эффективности с использованием двух групп субъектов было проведено в шести клиниках по лечению бесплодия в Дании (два центра), Франции (один центр), Венгрии (один центр), Швейцарии (один центр) и Великобритании (один центр). Первичным исходом считалось количество полученных яйцеклеток. Исследование слепым и для лиц, проводящих оценку результатов, и для исследователей, для лиц, проводящих централизованную оценку данных, для лабораторного персонала и представителей компаний-споносоров, участвующих в анализе и интерпретации данных (отсутствие информации о принадлежности пациента к группе в течение всего исследования). Заслепление гарантировалось тем, что пациентам выдавались запечатанные и не подписанные коробки с исследуемым препаратом, также не допускался какой-либо контакт между лицом, производящим оценку данных, и исследуемым препаратом. Выдача и учет препаратов проводились информированными лицами, такими, как назначенные фармацевты и медсестры, участвующие в программе исследования.

Пациентки с бесплодием, планирующие проходить процедуры ЭКО (с проведением ИКСИИ или без такового) и у которых была успешно проведена понижающая регуляция (что определялось как снижение толщины эндометрия <7 мм или снижение уровня эстрадиола сыворотки крови <50 пг/мл) на фоне прохождения стандартного длинного протокола агонистом ГнРГ, отбирались для возможного включения в программу исследования в промежуток между мартом 2011 и апрелем 2013 год. Данные по исходу беременности собирались в течение последующих 9 месяцев, при этом данные по переносу замороженных эмбрионов собирались в течение последующих 2 лет.

Критериями приемлемости были возраст женщин в диапазоне от 18 до 39 лет, значение индекса массы тела (ИМПТ) 30 кг/м² либо менее, менее трех ранее завершенных циклов применения вспомогательных репродуктивных технологий, исходные (2-3 день) значения ФСГ менее 10 МЕ/л и эстрадиола – менее 80 пг/мл, а также нормальное состояние полости матки по данным недавно проведенной гистероскопии, УЗИ матки либо гистеросальпингограммы.

В числе важнейших критериев исключении были первичная недостаточность яичников либо плохие показатели ответа на прием препаратов (наличие менее трех полученных яйцеклеток во время проводимых ранее циклов либо концентрация эстрадиола перед овуляцией <500 пг/мл), синдром поликистозных яичников, отсутствие доступа к одному или обоим яичниками для извлечения яйцеклеток, наличие кист яичников размером более 10 мм, наличие эндометриоза III либо IV стадии, нелеченая водянка маточных труб, патология щитовидной железы без лечения, патология надпочечников, выраженное поражение тканей почек либо дисфункция тканей печени, а также наличие новообразований. Все пациентки, прошедшие скрининг, но исключенные, соответствовали одному из данных критериев исключения.

Исследование проводилось в соответствии с положениями Декларации Хельсинки, с положениями руководств Международной Конференции по Гармонизации (для Надлежащей Клинической Практики) и в соответствии с требованиями местных нормативных документов. Протокол исследования был одобрен как представителями местных регулирующих органов, так и независимым комитетом по этике (для всех участвующих центров – Париж-Франция: Comite de protection des personnes CPP Ile de France III, реф. номер 2839, дата одобрения - 26 октября 2010 года; Будапешт –Венгрия: Совет по Проведению Медицинских Исследований, Комитет по Этике –Клиническая Фармакология, реф. № ETT ikt.sz.16750-0/2010-1017 EKL, дата одобрения 22 сентября 2010 года; Олдридж, Великобритания: Национальная Служба Этики Научных Исследований, Оксфордшир, REC B, реф. № 10/H0605/63, дата одобрения: 25 ноября 2010 года; Копенгаген и Оденсе, Дания: Комитет по Этике Биомедицинских Исследований Столичной Области, реф. № H-1-2010- 087, дата одобрения: 12 ноября 2010 года; Базель, Швйецария: Ethikkommission beider Basel, реф. № EK: 237/10, дата одобрения - 11 октября 2010 года). Письменное информированное согласие было получено от каждой пациентки до проведения каких-либо обследований, связанных с исследованием.

До начала введения препаратов ЧМГ (Мериоферт, «IBSA Institut Biochimique SA», либо Менопур, Феррин Фармасьютикалс») пациентки проходили стандартный протокол понижающей регуляции для профилактики продукции эндогенного гонадотропина с использованием коммерчески доступного агониста ГнРГ (Препарат «Suprefact®» производства Санофи Авентис, Бусерепин 0,2 мг/день, либо препарат «Декапептил®» Ипсен, Трипторелин, 3,75 мг/день). Понижающая регуляция начиналась в середине лютеиновой фазы прошлого цикла, т.e. на 21 день цикла перед циклом стимуляции. Одновременный прием оральных контрацептивов допускался, но не в обязательном порядке.

Пациентки также проходили трансвагинальное УЗИ и определение уровня эстрадиола для определения динамики понижающей регуляции. Считалось, что у пациентки наступила понижающая регуляция, в том случае, если толщина эндометрия составляла менее 7 мм, либо концентрация эстрадиола в сыворотке крови была 50 пг/мл или меньше (185 пмоль/л), также проводилось обнаружение кист (по УЗИ) с уточнением размера (менее 10 мм в диаметре).

После подтверждения понижающей регуляции пациентки случайным образом распределялись в одну из двух групп лечения и получали инструкции по самостоятельному ведению препарата с выдачей указанного препарата и с первой дозировкой равной 150 МЕ для пациенток в возрасте 35 лет или менее, либо 225 МЕ для пациенток старше 35 лет (данные мероприятия проводились спустя 0-3 дней после подтверждения понижающей регуляции). Введение агонистов ГнРГ продолжалось до момента введения ХГЧ. Ответ яичников на стимуляцию оценивался по данным трансвагинального УЗИ и путем определения концентрации эстрадиола в сыворотке периферической крови.

Переносимость препаратов ЧМГ оценивалась путем осмотра мест введения и, в случае развития болей, пациенток просили оценить выраженность и длительность болей после введения препарата.

Трансвагинальное УЗИ проводилось с использованием трансвагинального УЗИ-датчика высокого разрешения. Измерения всех фолликулов диаметром 10 мм и более проводились с использованием двух перпендикулярных диаметров, в том числе и самый большой из выявленных диаметров. Среднее значение по двум измерениям записывалось для каждого фолликула и указывалось на фолликулограмме. Измерения содержания эстрадиола проводились с использованием коммерчески доступных наборов для иммунологических исследований в каждом центре проведения исследования (Автоматическая система для Иммунохимического анализа производства «Siemens», Париж, Франция; Система для иммунохимического анализа «Beckman Coulter Access 2», Олдридж, Великобритания; Система «Abbott Axsym System», Будапешт, Венгрия; Тест система для определения концентрации эстрадиола «AutoDelfia Oestradiol assay», Оденсе, Дания; тест-система «Oestradiol II» для анализатора «Cobas 6000», Копенгаген, Дания; Тест-система «Elecsys Estradiol» от «Roche Diagnostic», Базель, Швейцария).

Ежедневные введения гонадотропина продолжались до тех пор, пока средний диаметр хотя бы двух фолликулов не превысил 16 мм, а концентрация эстрадиола в сыворотке не превысила 400 пг/мл (либо 1500 пмоль/л), либо до наступления обоих данных событий. Начиная с 5-7 дня лечения, дозировка препарата ЧМГ корректировалась по показателям ответа яичников, но отсрочка стимуляции овуляции не допускалась.

Окончательная лютеинизация и созревание фолликулов достигались путем введения коммерческого препарата ХГЧ в объеме 10 000 МЕ (препарат «Гонаси –ХП» (Gonasi-HP®), производства «IBSA», Италия; препарат Хориомон (Choriomon®), производства «IBSA Institut Biochimique SA»; либо препарата Прегнил (Pregnyl®, MSD)). Понижение дозировки ХГЧ было разрешено только в случае повышенного риска СГЯ (пиковая концентрация эстрадиола на день введения ХГЧ >3500 пг/мл).

Сбор яйцеклеток с образца семенной жидкости партнера/донора проводили через 34-36 ч после введения ХГЧ. Яйцеклетки оплодотворяли in vitro (ЭКО) с проведением ИКСИ или без такового.

Введение прогестерона начинали со дня извлечения яйцеклеток и продолжали согласно принятым в отдельных центрах стандартным процедурам проведения ЭКО (но не менее 14 дней после переноса эмбрионов). В трех центрах применялись вагинальные капсулы («Утрожестан» (Utrogestan®), Безен) по 200 мг три раза в день, в одном центре применялись гинекологические пессарии («Цикложест» (Cyclogest®), Актавис) по 200 мг дважды в день, еще в двух центрах применяли вагинальный гель («Кринон» (Crinone®), Мерк Сероно) в дозировке 90 мг один раз в день.

Все эмбрионы с признаками расщепления оценивались на второй день инкубации, независимо от планируемого дня переноса. Оценка включала учет числа бластомеров, степень фрагментации (Степень A: < 10%; Степень B: > 10 -<25%; Степень C: > 25 - <50%; Степень D: > 50%) и показатели деления клеток (типичные или нетипичные). Для проведения статистического анализа эмбрионы классифицировали по 4 классам качества: наилучшее, хорошее, умеренное и плохое качество эмбрионов.

Был разрешен перенос расщепленных эмбрионов либо бластоцист. Количество переносимых эмбрионов определялось исследователем после консультации с пациенткой и согласно положениям национальных нормативных документов. Дополнительные эмбрионы помещались на криокосервацию с медленным замораживанием в центрах проведения исследования, кроме Базеля, где проводилась витрификация яйцеклеток на стадии пронуклеуса (согласно требованиям нормативных документов в Швейцарии). Через две недели после забора яйцеклеток проводилось измерение ХГЧ сыворотки крови (даже при развитии кровотечений).

В попытке получить данные, точно отражающие настоящие показатели частоты и тяжести СГЯ в ходе протоколов ЭКО, а также для того, чтобы убедиться, что в каждом центре сбор информации проводился в сравнимых условиях, каждый случай СГЯ характеризовали на момент переноса эмбрионов (ранее начало) и на момент появления маркеров беременности в сыворотке крови (позднее начало) с применением стандартной формы оценки СГЯ, основанной на обновленных критериях Golan (Golan и Weissman, 2009).

Частота наступления продолжающейся беременности определялась как наличие по данным УЗИ активности сердца плода через 10-11 недель после переноса эмбрионов. Беременные пациентки получали специальные формы для сбора информации по исходу беременности и по состоянию здоровья новорожденного (для заполнения акушером-гинекологом пациентки). В ходе проведения исследования женщины вели дневник всех нежелательных явлений и приема дополнительных препаратов.

Ввиду того, что новое руководство по препаратам биологического происхождения требует проведения изучения иммуногенного потенциала лекарственных препаратов белковой природы, в двух из отобранных центров (Базель и Будапешт), проводился сбор образцов сыворотки крови для исследования на наличие антител к  ФСГ, ХГЧ и ЛГ. Пациентки, у которых беременность не наступила после первого цикла лечения в рамках основного протокола и которые до зачисления в программу исследования не получали препаратов гонадотропинов, получали рекомендации пройти второй цикл лечения, который проводился в той ж клинике под надзором того же исследователя. Во второй цикл данным пациенткам назначался только Мериоферт (не Менопур) независимо от того, какой препарат применялся в ходе первого цикла (для сохранения заслепления в ходе исследования). Образцы сыворотки крови получали на начальном этапе, т.e. до начала какого-либо лечения, в день извлечения яйцеклеток и в день проведения теста на беременность с определением уровня бета-ХГЧ. Образцы хранили при -20°C и перевозили в централизованную лабораторию («Kymos Pharma Services SL», Барселона). Все образцы сыворотки исследовали с применением специфической и полностью прошедшей валидацию методики скрининговой электрохемилюминесценции для определения наличия анти-ФСГ, анти-ХГЧ и анти-ЛГ антител по многоступенчатой методике. Образцы с положительной реакцией по данными скрининга далее исследовали с применением соответствующего подтверждающего теста. Образцы с положительной реакцией по результатам подтверждающего теста титровали для определения содержания антител в образце.

Статистический анализ

Главной популяцией пациенток для анализа эффективности была группа пациенток, начавших проходить лечение (популяция ITT), т.e. все пациентки, получившие хотя бы одно введение исследуемого препарата. Также анализ проводился по протокольной совокупности (пациентки без нарушения протокола), т.e. с привлечением всех пациенток, которые прошли процедуры извлечения яйцеклеток, за исключением случаев выраженных нарушений протокола), а также группа пациенток, у которых наступила беременность.

Общее количество яйцеклеток, извлеченных через 34-36 ч после введения ХГЧ, т.e. первичная конечная точка данного исследования, применялось для проверки гипотезы о не меньшей эффективности препарата Мериоферт в сравнении с Менопуром. Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, и их значения стандартной ошибки применялись для расчета 95% доверительного интервала между двумя группами. Если нижний предел 95% ДИ различия между средними (Мериоферт минус препарат сравнения) составлял более -2,1, то Мериоферт считался не менее эффективным, чем препарат сравнения.

Многофакторный дисперсионный анализ применялся для расчета 95% доверительного интервала для различия между группами лечения с применением типа центра проведения исследования, возраста женщины и индекса массы тела в качестве ковариат. Первичный анализ эффективности, включая основные эффекты (тип препарата и центра проведения исследования) повторялся с добавлением типа группы в зависимости от центра как эффекта взаимодействия.

Что касается вторичных непрерывных переменных, то статистическая обработка проводилась с применением моделей дисперсионного анализа (ANOVA) по группам приема препаратов (Мериоферт в сравнении с Менопуром). Для порядковых качественных переменных эффект принадлежности к группе лечения анализировали с применением критерия Кохрана-Мантеля-Гензеля, при этом для не-порядковых качественных переменных применялся точный критерий Фишера. Значение P < 0,05 было признано критерием статистической достоверности.

Показатели частоты развития нежелательных явлений сравнивали с применением точного критерия Фишера (сравнения препарата Мериоферт и препарата Менопур). Для статистических расчетов применялось ПО «SAS» (компания «SAS Institute Inc.», Великобритания). Размер выборки рассчитывался с учетом данных из ранее опубликованных статей по исследованиям, проведенным с использованием препарата сравнения (Platteau и соавт., 2008). Размер выборки рассчитывался с использованием одностороннего критерия Шуирманна для количества полученных яйцеклеток согласно критериям не меньшей эффективности (принятым при дизайне исследования) и с выбором значения двустороннего альфа (0,05) со статистической мощностью  в 80% для определения клинически значимого различия 2,1 (20% от 10,5) при стандартном отклонении в 5,9. Согласно данным расчетам, для демонстрации не меньшей эффективности требовалось наличие, как минимум 250 пациенток, т.e. 125 пациенток на группу. С учетом блоков при рандомизации и вероятные случаи выпадения пациенток, в программу исследования было зачислено 270 пациенток.

Подходящие участники были случайным образом распределены на блоки по четыре пациента в каждом центре проведения исследования с применением списка рандомизации, который был сгенерирован ПО «Statistical Analysis Software». Рандомизационные номера были присвоены в хронологическом порядке. Исследователей просили вести запись имен пациенток и их соответствующих номеров в списке рандомизации, что позволяло легко идентифицировать данные в файле пациента при необходимости. Код рандомизации для каждого пациента был предоставлен исследователю в отдельном запечатанном конверте и только для использования в чрезвычайной ситуации, т.e. в случае развития серьезного нежелательного явления, которое бы потребовало снять ослепление по режиму лечения.

Результаты

Демографические характеристики пациенток

Общая группа из 270 пациенток, проходящих процедуры ЭКО, была в случайном порядке распределена на две группы: Мериоферт (n = 135) либо Менопур (n = 135). Популяция ITT включала все 270 пациенток, из которых 259 дошли до извлечения яйцеклеток и 240 – до переноса эмбрионов (Рис. 1). Стимуляция яичников была прервана у шести пациенток в группе препарата Мериоферт (три пациентки – плохой ответ на стимуляцию и еще три – рис развития СГЯ) и у пяти пациенток в группе препарата Менопур (1 – нарушение протокола, 1 случай – плохой ответ яичников на стимуляцию, два случая – риск СГЯ и один случай – по решению исследователя). Перенос эмбрионов не был выполнен у 10 пациенток в группе препарата Мериоферт (7- неудачное оплодотворение, 1 случай – отсутствие роста эмбриона и два случая риска развития СГЯ) у 9 пациенток в группе препарата Менопур (4 случая неудачного оплодотворения, два случая отсутствия развития эмбриона, два случая риска развития СГЯ и один – плохое качество эмбрионов).

Из всех участников, которые начали процедуры цикла ЭКО, т.e. популяция ITT, у 95,6% (n = 129/135) в группе препарата Мериоферт и у 96,3% (n = 130/ 135) в группе препарата Менопур были проведены процедуры извлечения яйцеклеток после стимуляции яичников. У трех пациенток в группе препарата Мериоферт был доступ только к одному яичнику для извлечения яйцеклеток. Данные пациентки были оставлены в группе анализа популяции ITT, но их данные были исключены из группы анализа по протоколам. Одна пациентка в группе препарата Менопур не соответствовала критериям исключения «Первичная недостаточность яичников либо плохой ответ на стимуляцию в анамнезе» и начала прием препаратов ЧМГ в начальной дозировке в 300 МЕ. Её данные были включены в популяцию анализа ITT, исключены из группы анализа по протоколам. Как следствие, в популяции для анализа по протоколам было 126 пациенток (группа Мериоферт) и 129 пациенток (группа препарата Менопур) (Рис. 1).

Две группы лечения были хорошо сопоставимы по демографическим показателям, начальным характеристикам, по длительности периода бесплодия и характеристикам диагноза «бесплодие» (Таблица 1). Средний возраст пациенток составлял примерно 33 года в каждой группе лечения, при этом 93,3% (n = 126/135) пациенток в каждой группе были белокожими. Пациентки были, в целом, в хорошем состоянии здоровья, а средние значения ИМТ составляли 24 кг/м2 в каждой группе лечения. Не было отмечено статистически достоверных отличий между группами лечения по длительности бесплодия, по диагнозу бесплодия, по исходным показателям концентрации ФСГ и эстрадиола. Ранее имевшие место и существующие в настоящее время небольшие отклонения в состоянии здоровья могу влиять на широкий спектр систем организма. В каждой из групп боле 55% (n = 78/135 в группе препарата Мериоферт и n = 75/135 в группе препарата Менопур) пациентов указали на наличие в анамнезе или в настоящее время заболеваний, например, гиперпролактиемия, гипотиреоз, эндометриоз, полипы эндометрия, кисты яичников, аллергические реакции на антибиотики, металлы или пыльцу. Между двумя группа лечения не было отмечено заметных различий по ранее имевшему место или текущему приему прочих лекарственных препаратов, например, анальгетиков (препараты, которые наиболее часто принимаю одновременно с исследуемым препаратом).

Первичная конечная точка: общее количество яйцеклеток

В популяции среднее (±SD) количество полученных яйцеклеток было достоверно выше (P = 0,012) у женщин, проходивших стимуляцию препаратом Мериоферт (11,6 ± 6,6) , чем таковое в группе со стимуляцией препаратом Менопур (9,7± 5,9) (Таблица 2). Различие (Мериоферт-Менопур) в среднем количестве извлеченных яйцеклеток составило +1,9, при 95% ДИ данного отличия равном +0,43 - +3,43, т.e. при наличии нижней границы 95% ДИ выше заранее определенного клинически достоверного повышения в -2,1. Эти результаты были подтверждены и при анализе популяции пациентов по протоколам, согласного данным которого общее количество извлеченных яйцеклеток составило 12,3 ± 6,2 в группе препарата Мериоферт и 10,1 ± 5,7 в группе препарата Менопур (95% ДИ of the difference equal +0,68 to +3,61). Стартовая дозировка препарата ЧМГ, произвольно выбранная согласно возрасту, составила 150 МЕ/ день для женщин в возрасте 35 лет или моложе, а также 225 МЕ либо 150 МЕ (в зависимости от ожидаемого ответа на стимуляцию) для женщин старше 35 лет (Таблица 3). Как можно заметить, различий в стартовой дозировке препарата ЧМГ между двумя группами препаратов не было. В группах применения обеих препаратов ЧМГ большее количество яйцеклеток было получено у пациенток более молодого возраста с применением более низких дозировок препаратов ЧМГ. Из обеих групп приема препарата ЧМГ большее количество яйцеклеток было получено от женщин, получавших тот препарат ЧМГ, чья ЛГ-активность была обусловлена ХГЧ хорионического происхождения.

С полным материалом статьи вы можете ознакомиться по ссылке здесь